时间: 2025-12-31 04:35:27 | 作者: 热销产品
细胞焦亡是由 gasdermin 宗族蛋白介导的程序性逝世。在凋亡耐受的黑色素瘤细胞中高表达 GSDMC ，而在正常安排中低表达 GSDMC ，提示激活 GSDMC 诱导焦亡或许 是医治黑色素瘤的潜在方向。血红素是一种含铁的环状四吡咯化合物，在生命各种重要过程中发挥核心作用，包含电子传递、昼夜节律、氧化复原反应和基因表达 等 。血红素组成通常被认为是肿瘤存活的先决条件，许多类型的肿瘤在 产生 开展过程中伴跟着血红素组成通路的上调。细胞命运 的 决议与本身代谢稳态严密相关，但是细胞内的代谢失衡信号怎么样转化为焦亡信号现在还不清楚。
前期，吴乔课题组提醒了代谢产品 α-KG 激活 caspase-8 剪切 GSDMC 诱导 细胞焦亡的分子机制（ Cell Research ， 2021 ）。为了进一步解析代谢应激激活 GSDMC 的分子机制，课题组 在 自己构建的化合物库中 对 2371 个化合物进行挑选，终究发现小分子化合物 DdBIC 能够有用诱导多种肿瘤细胞产生 GSDMC 依靠的焦亡。机 制研讨标明 线粒体 电子传递 链 的 SDH 复合物 中血红素匮乏是 DdBIC 调控 GSDMC 的上游 开始 信号。 DdBIC 靶向核受体 Nur77 后诱导其转运到线粒体，经过与 SDHA 互作进步 SDH 复合物活性，导致上游代谢物琥珀酰辅酶 A 的匮乏，危害血红素的从头组成途径。 SDH 复合物中的血红素具有避免电子走漏的要害功用。 DdBIC 处理导致 SDH 复合物中血红素的匮乏 ，由此引起 电子走漏和 mito -ROS 进步。 从而 线 经过 氧化润饰 感知 mito -ROS 信号 后，促进 下流 OPA1 被切割成 S-OPA1 ，并跟着 mPTP 敞开和线粒体外膜决裂释放到胞浆。 S-OPA1 与 PERK 互作进一步激活 ISR （ integrated stress response ）， 后者 再 激活胞浆中的 granzyme B 活性，终究剪切 GSDMC 诱导黑色素瘤细胞产生焦亡 性逝世 。小鼠模 型中 DdBIC 显着下调肿瘤内的血红素水平， 经过 Nur77 和 GSDMC 介导的细胞焦亡有用 地 按捺肿瘤成长，无显着 的 毒副作用。 DdBIC 还能够有显着作用地激活抗肿瘤免疫，联用 anti-PD-1 抗体显着地增强 抗肿瘤的 医治作用。
综上，该研讨不只判定出全新的 GSDMC 依靠的焦亡诱导剂，发现肿瘤细胞来历的 granzyme B 的新功用，还说明血红素代谢稳态失衡导致细胞焦亡的新通路，提示经过调理血红素水平能够拓展医治窗口，拓荒医治新策略。
厦门大学吴乔教授、陈航姿教授 （厦门大学生科院） 、 陈学勤 副教授 （厦门大学隶属榜首医院） 和李福男 副 教授 （厦门大学药学院） 为本文的一起通讯作者。生科院博士生吴流政、黄雅莹，硕士生胡海婧，隶属榜首医院洪文斌 博士 和 药学院 博士生颜晗为本文的一起榜首作者。
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